脑卒中俗称“中风”,是一种急性脑血管疾病,是由于脑部血管突然破裂引起出血(脑出血)或因血管阻塞导致血液不能流入大脑引起缺血(脑梗死),造成脑组织损伤,导致残疾甚至生命危险。中风发生突然,幸存者中约80%会出现不同程度的残疾,包括瘫痪、偏瘫、失语等。
脑卒中的主要危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、房颤、吸烟、大量饮酒、不合理膳食、超重或肥胖、缺乏运动、心理因素、脑卒中家族史等。
脑中风具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。一旦发生脑中风,会有大量的神经细胞死亡,而受损的神经功能难以自我修复,留下严重的后遗症(口眼歪斜、面部扭曲、语言不利、行动障碍等),给家庭乃至社会带来沉重的负担。
干细胞修复脑中风后遗症的作用机制
神经细胞及神经网络的损伤自然情况下被视为不可逆性损伤,加之神经细胞属于高度分化的细胞(无增殖能力),无法对损伤的神经细胞进行替代、补充。这是脑中风一旦患病,后遗症严重的主要原因。
干细胞具有再生各种细胞、组织、器官的潜能,在一定条件下可以诱导分化成人体所需的细胞,比如中风病人所需的神经细胞。此外,干细胞还具有强大的旁分泌和免疫调节作用,能够分泌多种营养因子修复神经细胞,调节炎症反应。
假设脑中风是一场发生在人脑中的战役,在这场战役中有的细胞不幸殒命“战死(坏死) ”,有的细胞成了“残兵( 受损) ”,他们都不能再坚守岗位发挥本职作用。
而细胞替代/移植即利用干细胞的多向分化能力,人工诱导产生新的“兵源(新细胞) ”,替代残兵补上空缺,为战役增加助力,以期能战胜疾病,已在多个实验证明干细胞可发挥此作用,且部分已有临床尝试。
研究表明,无论是移植的干细胞或原位动员的干细胞,都可定向归巢至脑损伤区域,帮助受损部位进行细胞更新。简而言之,对于多种不同症状的脑卒中患者而言,干细胞可以通过定向归巢至损伤区域来弥补坏死脑细胞,使大脑恢复正常机能。
移植入体内的神经干细胞会向受损区域迁移、分化,并分泌神经营养因子。神经营养因子作用于神经元细胞体,促进神经反射活动的恢复,如学习、记忆等功能恢复;
目前已明确的轴突生长抑制因子主要为 Nogo-A、MAG、OMgp,已有实验证明脂肪干细胞移植能抑制 Nogo-A 抑制因子表达、脑出血后损伤部位表达增多的 OMgp、MAG 也可在移植了骨髓间充质干细胞后得到下调;
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-3) 是一种能促进细胞凋亡的蛋白酶,可用来评估神经细胞凋亡情况。干细胞移植可降低caspase-3 的表达,由此抑制神经细胞的凋亡。
脑卒中不仅仅是大脑的损伤,还会引起外周环境恶化。在脑缺血早期,脑中会产生炎症反应,这是由于脑内的巨噬细胞会被迅速地激活,分泌许多炎症因子如肿瘤坏死因子、白介素6等。干细胞可通抑制淋巴细胞解决由脑卒中导致的淋巴细胞过度浸润而引起的继发感染现象,恢复神经功能,使病情得到较好的控制。
干细胞干预脑卒中的作用机制
1、分泌多种营养性细胞生长因子
包括碱性成纤维生长因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子和血管内皮生长因子等,有神经保护、营养支持作用;
2、激活内源性神经干细胞的增殖分化
3、抑制神经细胞凋亡
4、促进轴突和髓鞘的再生
5、MSCs促进微血管内皮细胞增殖而新生血管,形成一个长期持久的功能性血管网络,重建血液循环
6、免疫调节和抗炎作用,有利于消除出血部位的脑水肿,减少炎症因子水平,从而减少神经细胞的损伤和坏死。
国内干细胞治疗临床进展
我国已开展大量采用干细胞疗法治疗中风的临床研究,干细胞移植治疗脑中风能有效改善患者的神经功能缺损,提高患者自主行为能力和肢体运动功能。干细胞对脑卒中的预后就有很好的改善作用。
国内著名神经外科专家徐如祥教授领导的研究团队,于2018年8月开始《神经干细胞脑内移植治疗缺血性脑卒中致瘫的II期临床研究》。目前该研究课题进展顺利,值得一提的是,该临床研究团队关于神经干细胞治疗缺血性脑卒中的Ⅰ期临床研究结果,已经于2019年6月26日发表在《干细胞转化医学》国际期刊上。Ⅰ期临床研究结果反响良好,显示出一种特殊的人源神经干细胞系对于偏瘫性中风(身体的一侧无力或瘫痪)后运动功能恢复的治疗潜力。
2019年1月,阚建英团队对干细胞移植治疗缺血性脑卒中患者临床疗效进行荟萃分析,通过综合评定干细胞移植治疗脑卒中患者神经功能缺损评分(NIHSS) 、日常生活能力评定Barthel指数 (BI) 、肢体运动功能评分 (FMA) 和功能独立性评定量表 (FIM)后,干细胞治疗组结果优于对照组,2组间效应量差异有统计学意义。干细胞移植治疗脑卒中能有效改善患者的神经功能缺损, 提高患者自主行为能力和肢体运动功能。
截止2020年4月,在http://clinicaltrials.gov网站上注册的干细胞治疗脑卒中的临床研究项目有88项,其中以临床Ⅰ期和Ⅱ期为主,所应用的细胞类型主要是神经干细胞和成体干细胞,其中成体干细胞主要包括间充质干细胞、造血干细胞等。
2019年,我国解放军总医院在《干细胞转化医学》(Stem Cells Translational Medicine)杂志上公布,神经干细胞移植有助于脑卒中偏瘫患者运动功能的恢复。9名年龄在30至65岁之间的偏瘫患者参与了这项临床研究,他们在中风后5-24个月接受人源神经干细胞NSI-566脑内移植,NSI-566被移植至脑内梗塞灶附近。结果表明,人源神经干细胞NSI-566治疗偏瘫性脑卒中拥有一定的临床益处。