人脑大约有860亿个神经元和类似数量的非神经元细胞，神经元网络同步化活动的能力很大程度上决定了人脑的功能。神经元网络同步化活动引起相互振荡，可产生局部场电位变化，从而产生兴奋性或抑制性信号。清醒及睡眠状态下，大脑的多个脑区，如海马区、视觉和感觉皮质区、杏仁核等，可产生γ神经振荡，主要发生频率在30~100Hz，被认为与认知、记忆活动的形成有关。
若神经元或其髓鞘丧失则可引起神经退行性疾病，并最终导致神经功能障碍。常见的神经退行性疾病有阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等。根据阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白（Aβ）级联假说，Aβ的积累是导致神经元功能障碍和细胞死亡连锁反应的重要因素，可造成患者认知功能下降。近年来，科学家发现多种生物物理刺激技术，可改善患者脑内Aβ超载，或有助于延缓和预防阿尔茨海默病。
近日，Journal of Internal Medicine发表综述，阐述了γ感官刺激、经颅交流电刺激和经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病的潜在疗效，以及其在神经退行性疾病的潜在应用前景。
截图来源：Journal of Internal Medicine
γ感官刺激治疗阿尔茨海病效果如何？
目前，有几种技术可唤起人脑γ神经振荡，使用尤为广泛的是感官刺激，通常包含视觉刺激、听觉刺激以及视听联合刺激。
▲γ感官刺激对阿尔茨海默病患者的影响
（图a：某光声头戴设备；图b：麻省理工学院声光设备；图c：某触觉刺激椅视觉刺激）
视觉刺激
已有多个研究团队使用脑电图（EEG）来测试在不同视觉和听觉刺激下大脑的反应情况，以了解如何产生最佳γ神经振荡。视觉刺激指用特定频率的闪烁刺激，让视觉皮层中的神经元以闪烁频率对刺激做出反应，引起人脑神经振荡。
▲视觉刺激和听觉刺激
研究表明，40 Hz的LED闪光装置、特定声音条件引起的视觉或听觉刺激以及听觉联合视觉刺激可引起小鼠脑内产生γ神经振荡。其中在认知功能正常人群中，更为明亮的闪光可诱导最强γ神经振荡。不同波长的光（即不同颜色的光）中，红光比白光更能增强γ神经振荡，此外，40Hz的不可见光谱闪烁也可产生类似于闪烁白光感知颜色的效果，从而诱导40 Hz的神经活动。
听觉刺激
听觉刺激指通过周期性听觉刺激诱发神经振荡，让大脑内部的神经振荡和外部节律逐步保持一致，诱发脑电同步的听觉稳态诱发相位（ASSR）。ASSR强度可体现神经振荡效果，当听觉刺激为40 Hz时，成年人的ASSR可以达到峰值，称为“40 Hz ASSR”。脑电图的记录还提示，40 Hz的短声可有效诱导40 Hz神经活动，这与记忆力改善相关。
视听联合刺激
目前已发表的相关临床研究结果表明，使用视觉刺激、听觉刺激或视听联合刺激，患者的耐受性良好，无明显不良反应发生。在阿尔茨海默病患者或轻度认知功能障碍患者中，每日使用40 Hz的声光设备治疗10天至6个月，患者依从性和耐受性均较好，不良反应也很小。
整体而言，40 Hz的感官刺激是安全且被证明对患者有益，可诱导人脑γ神经振荡，提高大脑反应效率。
无创电磁γ刺激治疗阿尔茨海病效果如何？
越来越多的证据显示，电刺激和磁刺激可用于调节不同频率的皮质活动。有学者提出，tACS和TMS可作为感官刺激的替代方式，以便于进一步了解γ刺激在阿尔茨海默病中的作用。
▲40 HztACS和TMS对阿尔茨海默病患者的影响
tACS是一种非侵入、无创性的脑刺激方法，通过阳极和阴极在头皮上施加正弦交流电来改变皮质兴奋性，增加或减少神经元电活动。关于tACS是否能改变神经元活动，临床上仍存争议。在清醒的猴和人类中进行的多项试验表明，低电流tACS可改变神经元，且刺激剂量对结果有较大影响。临床前研究显示，对小鼠额叶皮质和海马使用40 Hz的tACS，可见淀粉样蛋白病理减少，改善突触可塑性、脑连接和记忆性能。而TMS则是以节律性形式提供脉冲，调节神经活动和皮质兴奋性。
几项研究显示，在安全可控的前提下，可使用tACS和TMS在大脑特定区域诱导40 Hz的神经活动。脑电图记录分析显示，阿尔茨海默病患者和轻度认知功能障碍患者使用tACS治疗后，在颞叶、角回、楔前叶等区域诱导了40 Hz的神经活动。此外，部分研究报告显示，40Hz的tACS可刺激和调节与大脑功能连接的远端脑区θ和β、α频率范围内的神经元活动（脑电波可分为δ波、θ波、α波、β波、γ波）。也有报道显示，在γTMS治疗角回区域后，刺激部位的40 Hz频率也有所增加。
根据上述相关研究结果，提示40Hz tACS和TMS刺激是可行的，轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病患者可安全使用，患者治疗依从性强，无明显不良事件发生。
γ刺激治疗的临床应用前景
诱导γ神经振荡在治疗阿尔茨海默病方面具有巨大潜力，这是基于过往其对阿尔茨海默病病理影响，在小鼠模型和人类患者中展现出有希望改变相关行为和认知缺陷的作用所致。目前，正在进行的临床试验希望能够优化γ刺激在阿尔茨海默病及相关疾病中应用的效果，评估在较长时间内的临床有效性，患者依从性和可及性等。此前，已有研究揭示了不同γ刺激模式对阿尔茨海默病的潜力作用，现在正在探索在更大样本人群中了解这些模式是否会带来相同的益处，以及明确γ刺激的最佳参数。例如，目前尚不明确大脑的哪个特定区域是γ tACS或TMS刺激的最佳目标区域。
此外，除了阿尔茨海默病外，γ刺激治疗对于其他神经退行性疾病是否有效也有待持续验证。现有研究带来了一些好消息，如使用γ刺激（如tACS或TMS）的初步研究结果显示，其有助于缓解帕金森病患者运动症状，改善运动控制能力，但仍需要更多研究来了解这种改变背后的潜在作用机制，以及长期治疗的有效性和安全性问题。一些研究正在探索γ刺激在治疗路易体痴呆、额颞叶痴呆和脑卒中方面的潜力。
小结
总之，近年来γ刺激治疗取得了一些进展，从视觉刺激扩展到听觉刺激、视听联合刺激、经颅非侵入性刺激等方式，带来令人欢欣鼓舞的作用效果。下一代γ刺激研究已经开展进行，未来更大规模的临床研究将帮助我们进一步了解γ刺激长期应用效果和安全性。
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