据估计，全球有8.4亿人患有慢性肾病。慢性肾病与肾衰竭、心血管并发症较高的发生风险有关，且严重损害患者的生活质量。既往研究证实，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）被证实可有效减缓慢性肾病的进展；SGLT2抑制剂和内皮素受体拮抗剂（ERA）可减缓慢性肾病患者进行性肾功能丧失，并降低其肾衰竭的发生风险。
不过，尽管慢性肾病领域的药物治疗已经取得了诸多进展，但许多患者肾衰竭的风险仍持续存在（即使是接受了包括SGLT2抑制剂在内的“最佳”治疗）。尤其是对于持续性高白蛋白尿患者而言，如何降低其肾脏和心血管并发症发生风险，仍然是目前临床治疗领域面临的一项重要挑战。
既往动物模型研究以及随机临床试验的结果表明，选择性抑制内皮素A受体可带来肾脏保护作用，不过ERA也有可能引起液体潴留和水肿。考虑到SGLT2抑制剂可发挥利尿作用，因此ERA与SGLT2抑制剂的联合治疗方案，或可进一步降低慢性肾病患者白蛋白尿水平、潜在增强肾脏保护作用，并同时减轻ERA诱导的液体潴留。Zibotentan（一种ERA）和SGLT2抑制剂达格列净通过不同且潜在互补的机制提供肾脏保护，这两种药物的联合应用有望成为慢性肾病患者的一种全新治疗选择。
近日，《柳叶刀》（THE LANCET）发表ZENITH-CKD试验的分析结果。该试验证实，与安慰剂联合达格列净相比，低剂量zibotentan联合达格列净治疗不仅可以显著减轻患者白蛋白尿症状，且联合治疗方案安全性特征可观。值得一提的是，结合达格列净的本身作用效果，zibotentan联合达格列净还可为慢性肾病患者带来降压、降脂和降血糖作用。
截图来源：THE LANCET
ZENITH-CKD是一项随机、双盲、活性对照、多中心、2b期临床试验，在18个国家的170家医学中心开展。患者纳入标准包括：罹患慢性肾病（定义为：估计肾小球滤过率[eGFR]≥20 mL/min/1.73 m2，且尿白蛋白/肌酐比值[UACR]为150~5000 mg/g）；当前或既往（入组前1个月内）未接受过SGLT2抑制剂治疗；在筛选前接受稳定剂量的ACE抑制剂或ARB治疗至少4周。
入组患者以2：1：2的比例被随机分配接受为期12周的zibotentan 1.5 mg+达格列净、zibotentan 0.25 mg+达格列净、达格列净+安慰剂治疗。若患者发生体液潴留，则停止接受研究药物治疗。患者在研究期间可继续接受稳定剂量的ACE抑制剂或ARB治疗。
研究旨在评估zibotentan 1.5 mg+达格列净对比达格列净+安慰剂对患者UACR的影响差异。主要疗效终点为：治疗12周后，对数转换的UACR较基线的变化。
2021年4月28日至2023年1月17日期间，共有449例患者接受随机分配。其中zibotentan 1.5 mg+达格列净组有180例（40%）、zibotentan 0.25 mg+达格列净组有92例（20%）、达格列净+安慰剂组有177例（39%）。共有447例（99.6%）患者接受了治疗，这些患者的平均年龄为62.8岁；女性占比31%；平均eGFR为46.7 mL/min/1.73 m2；中位UACR为565.5 mg/g。
图片来源：123RF
分析结果显示，在整个研究治疗期间，与达格列净+安慰剂组相比，zibotentan 1.5 mg+达格列净或zibotentan 0.25 mg +达格列净治疗显著降低患者的UACR。具体而言：
达格列净+安慰剂组患者，UACR较基线的平均变化百分比随时间保持稳定。治疗12周后，该组UACR较基线的平均变化百分比为-28.3%；
zibotentan 1.5 mg+达格列净组患者基线时的中位UACR为566·8 mg/g。治疗12周后，该组UACR较基线的平均变化百分比为-52.5%，与达格列净+安慰剂组相比差异为-33.7%（p
zibotentan 0.25 mg+达格列净组患者基线时的中位UACR为526.7 mg/g。治疗12周后，该组UACR较基线的平均变化百分比为-47.7%，与达格列净+安慰剂组相比差异为-27.0%（p=0.0022）；
研究人员在治疗第3周就已经观察到两类方案（zibotentan+达格列净 vs. 达格列净+安慰剂）在降低UACR方面的疗效差异。不仅如此，在整个治疗期间，zibotentan+达格列净相较于达格列净+安慰剂方案均在降低UACR方面疗效表现更好。
值得一提的是，分析还发现，与达格列净+安慰剂组患者相比，接受zibotentan+达格列净治疗的患者收缩压和舒张压均有更大幅度地下降。在第12周时，与达格列净+安慰剂组相比，zibotentan 1.5 mg+达格列净组患者收缩压差异值为-7.6 mmHg，舒张压差异值为-5.4 mmHg；zibotentan 0.25 mg+达格列净组患者收缩压差异值为-3.6 mmHg，舒张压差异值为-3.0 mmHg。
此外，研究还发现，三组患者治疗1周后eGFR均急性降低。其中，zibotentan 1.5 mg+达格列净组患者的降幅最大。与达格列净+安慰剂组相比，zibotentan 1.5 mg+达格列净组患者治疗1周后eGFR较基线变化的平均差异为-0.8 mL/min/1.73 m²，12周后为-1.1 mL/min/1.73 m²。
安全性方面，zibotentan 1.5 mg+达格列净组、zibotentan 0.25 mg+达格列净组、达格列净+安慰剂组分别有33例（18%）、8例（9%）和14例（8%）患者观察到液体潴留事件。
总体而言，ZENITH-CKD试验的分析结果表明，低剂量zibotentan（0.25 mg/天）联合达格列净治疗可降低正在接受标准治疗（包括ACE抑制剂或ARB）的慢性肾病患者的UACR，且无重大副作用。
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