1.病例摘要
患儿 男，13岁，主因"间断发热1个月，腹痛、黄疸8 d"入院。病初体温呈中高热，弛张热型。发病第4天于当地医院住院治疗，多次血常规提示白细胞减低，轻度贫血，超声心动图(UCG)示二尖瓣后叶脱垂，重度关闭不全，左房增大，三尖瓣轻度反流，少量心包积液。多次血培养阴性，结核杆菌和多种病毒病原学检查无阳性结果。诊断：心瓣膜病，感染性心内膜炎？予美罗培南、去甲万古霉素抗感染，同时予西地兰、呋塞米治疗，仍有反复发热，热型、峰值无变化，期间除发热外无其他伴随症状。于病程13 d转至北京某医院感染科，复查UCG示二尖瓣后叶脱垂并出现腱索断裂。住院后继予强心、利尿治疗，给予头孢派酮、地塞米松(具体剂量不详)后体温正常6 d，地塞米松减量后再次出现发热，以中高热为主，住院第11天出现皮肤黄染及腹痛，表现上腹部疼痛，呈持续性，且逐渐加重。住院期间多次查血常规示白细胞减低[(3.08～3.5)×109/L]，轻度贫血[(91～102 )g/L]，血小板减低或正常低限[(87～102)×109/L]；C反应蛋白(CRP)不高(均<10 mg/L)，血生化提示肝功能损害进行性加重。院内会诊，建议行抗核抗体谱(ANAs)及补体检测。住院16 d血培养回报：鲍曼不动杆菌，加用美罗培南抗感染。同时结果回报补体C3、C4均减低，ANA阳性(滴度1∶1 000)。请北京协和医院风湿科会诊诊断系统性红斑狼疮(SLE)，抗感染同时予大剂量甲泼尼龙(200 mg×1 d，500 mg×1 d)冲击治疗，并应用静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)(总量40 g)治疗，体温第2天即下降，但黄疸、腹痛较前无减轻，伴随精神不佳。住院18 d转至我院继续治疗。患儿病程中无皮疹、脱发、关节肿痛，无咳嗽、呼吸困难，无呕吐、腹泻、便血，无头痛、抽搐，近1周发现口腔溃疡，尿色呈茶色，无少尿，未见明显泡沫。自发病后体重下降10 kg。
患儿系第2胎第1产，足月自然生产，智力、运动发育适龄；既往体健，预防接种按序完成；父亲患重症肌无力，母亲身体健康；否认风湿性疾病家族史。
入院体检：身高168 cm，体重45 kg，体温35.8 ℃，脉搏85次/min，呼吸18次/min，血压85/55 mm Hg(1 mmHg＝0.133 kPa)。体形消瘦，神志清楚，精神弱，呼吸平稳；皮肤明显黄染，巩膜黄染，双足可见散在针尖大小出血点，浅表淋巴结未及肿大；口腔上颚可见溃疡灶；颈部无抵抗；双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心前区无隆起，心界扩大，心音有力，律齐，心尖可闻及Ⅲ/Ⅳ级收缩期吹风样杂音；腹胀，未见胃肠型，上腹部压痛明显，以剑突下为著，腹肌紧张(±)，肝脾触诊不满意，肠鸣音减弱；四肢肌力、肌张力正常，全身无水肿，手足细长，末梢暖，脉搏稍弱；神经系统检查未见异常。
化验检查：血常规：血红蛋白80 g/L，白细胞3.39×109/L，中性粒细胞0.77，血小板85×109/L；CRP<8 mg/L ；血生化：白蛋白(ALB)26 g/L，乳酸脱氢酶(LDH)605 U/L，丙氨酸转氨酶(ALT)141 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)161 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)1 093 U/L，直接胆红素251 μmol/L，间接胆红素37.2 μmol/L，甘油三酯(TG)5.64 mmol/L，淀粉酶>860 U/L(正常值0～100)，胰淀粉酶>850 U/L(正常值0～53)，脂肪酶1 413.6 U/L(正常值23～300)，钙2.03 mmol/L；凝血酶原时间14.5 s(10～16)，活化部分凝血酶时间44.4 s(20～40)，凝血酶时间35.8 s(14～21)，纤维蛋白原1.068 g/L(1.8～4.0)；铁蛋白10 840 μg/L；白细胞介素(IL)-2受体2 733 kU/L(223～710)；IgG 18.72 g/L，IgA 2.07 g/L，IgM 0.87 g/L，IgE 2 500 kIU/L；C3 0.16 g/L(0.9～15.5)，C4 0.03 g/L(0.1～0.4)；ANA (＋)(滴度1∶320～1∶1 000)，颗粒型，抗RNP抗体超强阳性(＋＋＋)，抗Sm抗体超强阳性(＋＋＋)，抗dsDNA抗体弱阳性(±)，抗核小体抗体阳性(＋)，抗核糖体抗体超强阳性(＋＋＋); 3次血培养、3次腹腔积液培养(－)，其余病原学检查无阳性结果；红细胞沉降率：51 mm/1 h；尿常规：蛋白(＋)，隐血(＋)，胆红素(＋＋＋)，镜检：红细胞7～9个/高倍视野。心电图：窦性心律，肢体导联QRS波低电压。多次UCG：二尖瓣后叶脱垂伴关闭不全，二尖瓣后叶腱索断裂，左心扩大，未见赘生物；胸X线片：心影增大，双肺野清晰。腹部B超：胰腺肿大，肝脏肿大，胆囊壁水肿，腹腔积液(多量)，胆总管扩张。骨髓组织病理学检查：骨髓有核细胞减少，请结合临床。入院诊断：(1)SLE；(2)巨噬细胞活化综合征(MAS)；(3)心瓣膜病，感染性心内膜炎？(4)心功能不全；(5)急性胰腺炎；(6)多脏器功能不全(MODS)？(7)马凡综合征？
入院后治疗：(1)针对SLE、MAS：继续甲泼尼龙500 mg/d×2 d(院外已应用1 d)，其后给予甲泼尼龙80 mg(1.5～2.0 mg/kg)，每12小时1次；环孢素4 mg/(kg·d)；(2)改善心功能治疗：地高辛、氢氯噻嗪、卡托普利、硝普钠；(3)针对胰腺损伤：禁食、胃肠减压；洛赛克、奥曲肽、乌司他丁；(4)保护肝功能：易善复；(5)抗感染：根据外院血培养结果，选择头孢哌酮舒巴坦钠；(6)支持治疗：新鲜冰冻血浆、白蛋白、IVIG、纤维蛋白原；(7)维持内环境稳定。
入院后体温降至正常，血压亦很快恢复正常，针对胰腺问题，请外科会诊，在内科保守治疗同时，予每日行腹腔穿刺抽取腹腔积液，至入院第6天患儿体温平稳，精神较前有所好转。复查血生化：ALB 27 g/L，LDH 281 U/L，ALT 72 U/L，γ-GT 104 U/L，AST 213 U/L；活化部分凝血酶时间及凝血酶时间正常，纤维蛋白原升至1.8 g/L；铁蛋白下降至2 600 μg/L，均提示较前好转；外周血常规仍示三系减低；复查UCG较前无变化；且患儿腹痛、腹胀及黄疸缓解不明显，复查直接胆红素198 μmol/L，间接胆红素29.7 μmol/L，血淀粉酶>860 U/L，胰淀粉酶>850 U/L，脂肪酶2 899 U/L，钙1.83 mmol/L，连续腹腔穿刺腹腔积液无减少，且抽出红棕色液体400 ml，复查腹部B超：胰腺增大(部分胰管稍扩张)，腹腔积液(部分不清亮)，腹部CT示肝脾增大，胰腺肿胀，密度减低，胆囊密度增高，腹盆腔大量积液，临床考虑坏死性出血性胰腺炎。请外科会诊，针对胰腺炎拟行腹腔镜胰腺探查，腹腔，腹膜后引流术。术前输注悬浮红细胞2 U和血小板1 U，第7天行手术，术中探查见大网膜增厚变硬，广泛皂化斑，覆盖于上腹部，结肠布满皂化斑，以横结肠为重，胃壁僵硬，肝脏增大，边缘圆钝，呈黄绿色，胆囊浆膜水肿，以胆囊管为重，胆囊增大，胆总管未见异常，脾脏略增大，胆囊窝及脾脏周围有中等量血性渗出，盆腔大量血性渗出，经脾门处探查，见胰尾增大，灰白色，质地变硬，胰头及胰体增大变硬。术后第2天复查血淀粉酶187 U/L，胰淀粉酶137 U/L，脂肪酶65 U/L，钙2.05 mmol/L，第3天腹部变软，压痛减轻，肠鸣音好转，复查血淀粉酶138 U/L，胰淀粉酶91 U/L，脂肪酶51 U/L，手术治疗有效。术后第6天患儿体温平稳，腹平软，腹腔引流量逐渐减少，转回免疫科继续治疗：甲泼尼龙(逐渐减量至40 mg，每日1次)，环孢素控制原发病，强心利尿剂改善心功能，术后14 d拔除引流管；住院1个月，患儿体温平稳，进食好，黄疸消退，复查血淀粉酶145 U/L，胰淀粉酶35 U/L，脂肪酶34 U/L，直接胆红素18 μmol/L，间接胆红素12 μmol/L，肝酶：正常；铁蛋白1 052 μg/L；血常规：血红蛋白88 g/L，白细胞9.9×109/L，中性粒细胞0.84，血小板291×109/L；尿常规(－)；复查腹部B超示肝脏增大，胆总管扩张，胰腺未见明显异常；UCG较前无明显变化。病情稳定带药出院。
2.讨论
住院医师：该患儿病例特点：(1)青春期男童；(2)以发热为首先表现，同时伴有口腔溃疡，血液系统损害(外周血三系减低)，消化系统损害(肝功能损害，胰腺损伤)，抗感染效果不理想，对激素敏感；(3)查体：体形消瘦，皮肤明显黄染，巩膜黄染，双足可见散在针尖大小出血点，口腔上颚可见溃疡灶，心界扩大，心音有力，律齐，心尖可闻及Ⅲ/Ⅳ级收缩期吹风样杂音，腹部胀，未见胃肠型，上腹部压痛明显，肌紧张(±)，肝脾触诊不满意，肠鸣音减弱，全身无水肿，手足细长；(4)辅助检查：多次血常规示外周血两系或三系减低；C3、C4均明显减低；ANA阳性(1∶1 000)，抗Sm抗体强阳性，抗Rib强阳性；肝功能损害(以LDH升高为著)；甘油三酯、铁蛋白及血IL-2R明显升高；出凝血时间延长，纤维蛋白原减低。UCG示二尖瓣后叶腱索断裂，瓣膜脱垂并严重关闭不全；腹部B超示胰腺肿大、胆囊壁水肿，腹腔积液(多量)，胆总管扩张。
根据患儿上述临床表现及免疫学检查，符合系统性红斑狼疮国际临床协助组(SLICC)制定的2012年最新SLE分类标准；并且同时符合国际组织协会提出的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的诊断标准。HLH病因复杂多样，病因不同，治疗方案及预后也不同，因此临床有必要明确HLH的病因。
主治医师：同意上述诊断分析。HLH是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增生、免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征。它分为原发性和继发性，该患儿发病年龄较大，既往体健，无类似病家族史，原发性HLH可能性不大；继发性HLH临床以感染，自身免疫性疾病和恶性肿瘤多见。虽该患儿外院其中1次血培养培养出：鲍曼不动杆菌，但多次CRP均不高，抗感染治疗无效，提示该感染因素不足以引起HLH；院内外多次其他病原学(包括病毒，支原体，真菌，结核等)检测均无阳性发现，因此不支持相关病原感染继发的HLH；查体及辅助检查未发现实体瘤，同时结合骨髓细胞学检查，排除肿瘤相关HLH；SLE是一种以多系统损害和血清中出现多种自身抗体为特征的自身免疫性疾病，该患儿存在多系统受累，补体均减低，ANA(＋)(1∶320～1∶1 000)，提示病情活动。综上所述考虑SLE是HLH发生的原因。继发于自身免疫性疾病的HLH又称之为巨噬细胞活化综合征。研究报道SLE并发MAS的发病率为0.9%到4.6%，MAS主要发生在潜在疾病的早期或是活动期。可由疾病活动，继发感染或治疗风湿免疫性疾病的药物诱发。结合上述分析，考虑为病情活动所致。
目前对于MAS的诊断主要参照HLH-2004方案。Parodi等用不合并MAS的SLE作为对照组，提出了青少年SLE合并MAS诊断标准。临床指标：发热(>38 ℃)，肝大(≥肋下3 cm)，脾大(≥肋下3 cm)，出血征象(紫癜、青紫、黏膜出血)，中枢神经系统异常(烦躁、定向障碍、嗜睡、头痛、惊厥、昏迷)；实验室指标：两系或三系血细胞减少(白细胞≤4.0×109/L，血红蛋白≤90 g/L，血小板≤150×109/L)，AST升高≥40 U/L，LDH升高≥567 U/L,低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原≤1.5 mg/L)，高甘油三酯血症(TG>1 780 mg/L)，高铁蛋白血症(铁蛋白>500 μg/L)；组织病理学指标：骨髓细胞学示明显噬血现象。1项临床指标加上2项实验室指标即可确诊，结合该患儿发病特点，符合MAS诊断。
住院医师：在SLE并发MAS的诊治过程中，由于MAS的临床表现具有非特异性，SLE病情活动时的系统和器官损伤与MAS临床重叠(如血细胞减少和中枢神经系统损伤)，容易漏诊或误诊。临床如何做到早期发现及早期治疗？MAS的治疗与其他原因引起的HLH治疗有何不同？
主任医师：二者鉴别需依靠临床参数的细微改变。其中最特异和敏感的指标是高铁蛋白、乳酸脱氢酶水平升高、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症。SLE并不常见高热伴血清酶(尤其是早期LDH和AST快速升高)和铁蛋白水平明显升高，SLE可伴随肝损伤，但同时出现弥散性血管内凝血不多见。此病例出现持续高热、突出的血清肝酶水平快速升高和高脂血症、血细胞减少和异常升高的血清铁蛋白是重要的临床线索和早期治疗的窗口。
MAS的治疗：目前尚无统一治疗方案，主要参照HLH-2004方案。SLE合并MAS，通常情况下，处理狼疮危象即可使临床获得缓解。采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗或同时应用静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)都可能使疾病状态得到缓解。愈来愈多的临床证实环孢菌素在MAS治疗中具有卓越疗效。VP-16很少用于MAS，一旦出现严重的肝损伤伴随弥漫性血管内凝血(DIC)和(或)进行性肾衰竭，应早期应用免疫净化治疗，即以连续性肾脏替代治疗(CRRT)和血浆置换为主串联的方法争取药物治疗的平台。早期发现和及时治疗是改变结局的关键。该患儿我们应用糖皮质激素和环孢素联合治疗(外院曾应用过IVIG)。患儿体温入院后降至正常，肝酶(AST、ALT、LDH)、铁蛋白很快下降，出凝血时间及纤维蛋白原逐渐趋于正常。
住院医师：该患儿突出的、危重的系统损害，集中在心血管系统和消化系统。(1)心血管系统：表现为瓣膜损害导致的心功能不全。是本身先天性发育异常还是继发性因素，是继发于SLE本身，还是其他疾病？下一步如何治疗？(2)消化系统：表现为黄疸，腹痛，呕吐，均无特异性，完全可以用SLE或MAS导致的肝损害来解释，早期很容易忽视胰腺损伤。给予激素及环孢素治疗后患儿部分症状得到缓解，为什么胰腺损伤恢复不理想？治疗的关键是什么？
副主任医师：患儿存在心脏损害，多次UCG提示二尖瓣后叶腱索断裂，瓣膜脱垂并严重关闭不全，分析儿童心瓣膜病常见原因：(1)风湿性心脏病，(2)先天性心脏病，(3)感染性心内膜炎，(4)自身免疫性疾病，(5)遗传性结缔组织病。患儿起病以发热为主要症状，首先考虑风湿性心脏病和感染性心内膜炎，临床无风湿热其他症状如皮疹、结节性红斑、关节炎，实验室检查虽外院有一次血培养(＋)，但CRP始终未超过10 mg/L，外周血白细胞一直减低，UCG始终未发现瓣膜赘生物，因此不支持上述2个较为常见原因。从先天性因素分析：如果患儿系先天发育异常，如此严重的心瓣膜病应在常规查体中发现并伴随临床症状，如生长发育落后、反复呼吸道感染、运动耐力差等情况，本例生长发育良好，既往能正常参加体育锻炼，故不支持先天性心瓣膜病。因此对于心瓣膜病的原因考虑：(1)SLE的心内膜-心瓣膜损害，(2)先天性结缔组织病——马凡综合征。马凡综合征为先天性中胚叶发育不良性疾病，为遗传型结缔组织病，常染色体显性遗传性疾病，心血管畸形以主动脉根部瘤样扩张和二尖瓣脱垂为主要表现。本例体形瘦高，四肢、手足细长，双眼近视，结合心脏表现，不除外马凡综合征，但马凡综合征心脏损害最常见的是主动脉扩张，该患儿近表现瓣膜损伤，且没有相关家族史，因此我们进一步行相关基因检测，结果未检测到马凡综合征相关基因，因此不支持此病。综上所述，患儿的心瓣膜病应为SLE的器官损伤。
SLE导致心脏损害的主要表现有：心包炎、心肌炎、心内膜炎、瓣膜病变、冠状动脉病变和传导系统损害。国外文献报告成人SLE心瓣膜病变者为40%～61%，儿童SLE合并心脏瓣膜损害者报道较少，多发生在发病多年之后以及疾病进展期。而且心脏损害作为疾病的首发表现，国外有类似报道，但临床少见。推测SLE合并心瓣膜病变的机制可能是因免疫复合物沉积及补体系统激活引起瓣膜炎症所致。研究发现抗磷脂抗体可能是瓣膜病变的危险因素。SLE合并心瓣膜病变的患儿多没有临床表现，容易漏诊。故应常规进行UCG和胸部X线等检查，以便及早发现。
目前对于SLE心瓣膜病治疗主要使用类固醇类和细胞毒药物，但疗效尚不确定。有报道发现类固醇药物可降低瓣膜损害。对于有显著性血液动力学改变的SLE心瓣膜病变，经内科治疗心功能无明显改变时，可采用外科手术治疗。鉴于该患儿目前心瓣膜病变已导致严重的血流动力学改变，而且心瓣膜损害后易发生心内膜炎，血栓形成，应在SLE病情控制后及早行心瓣膜成形或置换术。心脏是重要的SLE受累靶器官，特别是儿童期进入成人后，其受累程度及对SLE生存期及预后的重要性日渐受到关注。
主任医师：同意上述分析。该患儿除心脏损害外，还存在胰腺损伤。胰腺炎是SLE少见但严重的并发症，文献报道发生率0.7%～4.0%。儿童SLE相对成人SLE，其合并急性胰腺炎的发生率高，且往往严重，病死率高。
胰腺炎多发生在SLE的活动期，也可以是SLE的首发表现。胰腺炎临床表现多样，可为自限性，也可为出血坏死性，慢性胰腺炎少见。该患儿胰腺炎既可以是SLE病情活动的靶器官，亦可以是MAS的脏器损伤表现，二者不能区分开来，均提示患儿病情危重。
结合患儿入院后腹部症状，体征，血胰淀粉酶明显升高，诊断胰腺炎，但很快出现血钙降低，腹腔积液无减少，且为血性腹腔积液，结合腹部B超和腹部CT，考虑合并急性出血性坏死性胰腺炎(AHNP)。
对于SLE合并急性胰腺炎的治疗，除传统的方法如禁食、抑酸、抑制胰液分泌、解痉抗炎等治疗外，早期使用激素联合免疫抑制剂可抑制免疫反应、减少胰液分泌，改善其预后。多数患者表现为水肿型，可通过上述非手术治疗得到缓解，而对于急性出血性坏死性胰腺炎，它属于重症胰腺炎，发病初期临床症状主要为患者自身消化、胰腺坏死。随着病情发展，可发展为全身感染、多脏器功能不全等，往往危及生命。一经确诊，应酌情早期施行手术治疗。
术后患儿腹部症状明显减轻，腹腔积液逐渐减少，黄疸亦逐渐消退。AHNP早期外科治疗具有诸多优势：(1)疾病早期引流患者腹腔内血管活性物质及有害的胰源性毒素，可减少炎症反应；(2)还可减轻患者腹腔及腹膜后压力，经过腹腔灌洗及引流，减轻患者脏器功能损害；(3)早期外科胆囊造口或者总管探查，还可使胆道压力下降。而在制定外科手术方案时，需根据患者具体情况而定。因此对于AHNP，早期外科手术治疗是关键，有助于预防全身炎症反应综合征的发生以及多器官功能不全综合征的进展。
SLE并发无症状性高淀粉酶血症发生率可高达5.1%～30.5%，提示SLE相关的胰腺受累可能在临床上被低估。因此建议在急性腹痛的SLE患儿中注意监测血淀粉酶、脂肪酶，以除外或确诊合并急性胰腺炎。并且要与SLE引起的肠系膜血管病变、肠梗阻、急性胆囊炎等急腹症相鉴别。
出院随访：出院后2个月复诊，体温正常，无不适；复查血、尿常规、肝酶、胆红素正常；铁蛋白、出凝血时间及纤维蛋白原均正常；C3 0.71 g/L较前上升，C4 0.09 g/L；ANA(＋)(1∶1 000)，抗Sm(＋＋＋)，抗RNP(＋＋＋)，抗dsDNA(±)，抗Rib(＋＋)；心电图、腹部B超正常。UCG较前无明显变化。并准备心外科行心瓣膜置换术。
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