作者：王雯 庄冉
吸烟已经成为世界上最主要的致死因素之一。每年有近500万人因吸烟致死。吸烟也是许多慢性疾病的重要病因之一，特别是吸烟对于支气管哮喘(简称哮喘)患者是一种强烈的诱发因素，比一般异常气体引起的危害更大。无论是主动吸烟者，还是被动的二次吸烟者，只要是哮喘患者，在这种诱发因素的作用下，都容易导致气道痉挛、影响排痰功能，进而出现胸闷、呼吸困难、咳嗽及喘息。本文探讨吸烟对哮喘发病及治疗影响的研究进展。
一 吸烟是哮喘发病的危险因素
吸烟分为主动吸烟(烟雾被吸烟者主动吸入)和被动吸烟(香烟燃烧的产物可被其他人吸入)。烟草烟雾中含有超过4 500种化合物和污染物，其中包括可吸入颗粒物、多环碳氢化合物、一氧化碳、二氧化碳、一氧化氮、二氧化氮、尼古丁和丙烯醛等。
吸烟是许多慢性疾病的重要病因之一，吸烟与哮喘流行病学研究结果明确了吸烟为哮喘发病的危险因素之一。无论是主动吸烟还是被动吸烟，均可引起健康人总IgE升高，在易感者如哮喘者一级亲属中的女性，被动吸烟也可导致总IgE升高。即使在戒烟后6个月，气道高反应性仍然存在。
在被动吸烟的研究中，有多项研究结果证明被动吸烟可以增加儿童哮喘患病率。如果在孩子跟前吸烟或在门窗关闭的室内吸烟，孩子尚未发育成熟的肺部也会受到损害，甚至比吸烟者所致肺部的损害还要严重。母亲在妊娠期间吸烟或暴露于吸烟环境也是导致儿童罹患哮喘的危险因素。双亲吸烟尤其是母亲吸烟可导致子女的肺生长发育不全或气道变应性炎症，从而发生哮喘。母亲或父亲在家每天吸20支烟，他们的子女患哮喘等呼吸道疾病的危险较不吸烟家庭高2．8倍。对85项研究的荟萃分析结果显示，被动吸烟可使儿童哮喘患病率增加21％～37％。
吸烟对成人哮喘患病的影响是近年研究的热点。有学者对芬兰皮尔坎马地区的500余例21～63岁的哮喘患者进行了为期2年的跟踪研究，结果表明，吸烟者患哮喘病的几率比不吸烟者要高33％。另外，在1年前戒烟的人患哮喘病的危险仍要比不吸烟者高。吸烟可使哮喘发作程度更加严重，与从不吸烟者和戒烟者相比，吸烟者哮喘发作次数明显增多，严重度明显增高，成年哮喘患者住院风险也逐渐上升。《全球哮喘防治创议》指出：主动吸烟可加速肺功能下降，加重哮喘病情，降低哮喘治疗的有效性。
不论是人群流行病学研究还是病例对照研究等结果均显示，被动吸烟特别是在工作场所被动吸烟同样是成人哮喘发病的重要危险因素之一，尤其对女性影响更为明显，被动吸烟的成人哮喘患病的危险性将增加1～2倍。被动的、强加的，或非自愿的吸烟同样有损人体健康。因此，对于普通人群，减少烟草暴露可以降低哮喘患病风险，而哮喘患者更应该避免烟草暴露，有利于哮喘控制。
二 吸烟对哮喘发病影响
（一）临床表型、影像学表现
吸烟对哮喘发病过程影响的研究结果显示，吸烟的哮喘患者在临床表型、影像学表现与普通哮喘患者不同。吸烟者哮喘的患病率和病死率都比非吸烟者增高。吸烟哮喘患者的哮喘症状比非吸烟者严重。吸烟的哮喘患者更多出现小气道功能受损，表现为基础气道阻力增高、较低的FEF25％～75％和更为明显的肺过度充气。吸烟的哮喘患者急性发作次数比非吸烟哮喘患者多，急诊就诊次数增多，且与吸烟严重程度呈正相关。
哮喘患者的高分辨率CT的表现主要有支气管扩张、肺气肿、肺局部的马赛克征和气道壁增厚。吸烟的哮喘患者影像学表现肺气肿样改变更多，也更明显，气道壁增厚更加严重。
（二）气道炎症特点
吸烟哮喘患者痰中嗜酸粒细胞下降，而中性粒细胞升高。有研究已表明，吸烟与非吸烟的哮喘患者气道炎症有所不同，前者以中性粒细胞浸润为主，后者以嗜酸粒细胞浸润为主。由此推测，吸烟可能引发了一种独特的中性粒细胞浸润型哮喘，也可能因吸烟使原先嗜酸粒细胞浸润型哮喘转变成了中性粒细胞浸润型。研究发现，接触香烟烟雾越多的哮喘患者痰中白介素8(IL-8)以及中性粒细胞百分比越高，而FEV1％pred则越低。吸烟还可使哮喘患者体内肿瘤坏死因子旺(TNF-α)以及其他炎性细胞因子如IL-4等增加，而吸烟哮喘患者气道炎症反应的特点并没有表现在非吸烟哮喘者中，故推测哮喘患者的气道更易受香烟烟雾所产生的前炎性作用的影响。提示吸烟哮喘患者与非吸烟哮喘患者在气道炎症的发病机制上有所不同。喻昌利等研究显示吸烟哮喘组血清细胞因子IL-2、IL-8和TNF-α质量浓度明显高于非吸烟哮喘组，表明吸烟可能对哮喘患者和非吸烟哮喘者体内的细胞因子产生不同的影响，亦说明IL-2、IL-8和TNF-α可能在吸烟人群发生哮喘的发病机制中具有重要作用。吸烟的哮喘患者诱导痰中气道上皮细胞增多，Michils等研究表明呼出气一氧化氮对吸烟哮喘患者没有临床监测价值，提示吸烟加重气道上皮的损伤和炎症过程。
哮喘组病理显示支气管上皮下有较多炎性细胞浸润，支气管管壁周围及小血管周围亦有炎性细胞浸润，上皮细胞脱落，黏膜皱褶增多，管壁增厚。已有大量研究显示吸烟组除有大量支气管上皮下、小血管周围有炎性细胞浸润外，管壁明显增厚。
（三）气道重塑
气道重塑是哮喘的一个重要特征，表现为基底膜的增厚、上皮下纤维化，平滑肌增厚，胶原蛋白沉积等，其中Ⅲ型胶原沉积是哮喘开始气道重塑的标志。在哮喘气道重塑中转化生长因子β1(TGF-β1)起重要作用，它不仅刺激了成纤维细胞向成肌纤维细胞的转化，促使纤维连接蛋白和胶原蛋白在基底膜的沉积，而且抑制催化基底膜降解的胶原酶和蛋白酶的活性，还促进组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)的分泌，减少胶原等的降解。这些作用的结果是增加了基底膜的沉积，尤其是Ⅲ型胶原。吸烟组气道壁厚度及Ⅲ型胶原和TGF-β1 mRNA表达水平均有增高，且Ⅲ型胶原与TGF-β1 mRNA呈正相关，推测香烟烟雾可以加重哮喘的气道重塑，可能通过TGF-β1 mRNA的过度表达，增加了气道上皮下Ⅲ型胶原表达来实现的。郭志宏等研究结果显示哮喘组气道壁厚度及Ⅲ型胶原和TGF-β1 mRNA表达水平均有增高。吸烟可使细支气管上皮细胞TGF-β1蛋白和mRNA表达明显增强，并且细支气管上皮细胞经香烟烟雾提取物刺激后其表达也增强，提示香烟烟雾可以通过刺激TGF-β1表达增加，促进上皮的修复与再生，最终导致气道重塑。
基质金属蛋白酶9(MMP-9)及其TIMP-1在气道重塑中也起着很重要的作用。MMP-9即明胶酶B与哮喘关系最为密切，可降解Ⅳ、V型胶原，明胶与弹性蛋白等，TIMP-1特异性抑制MMP-9活性，抑制基质降解，引起基质沉积，也是气道重塑的标志，反映了修复和气道重塑的过程。正常情况下，MMP-9、TIMP-1是以1：1的比例一起释放的，两者之间的平衡保持了正常基质的稳定。在哮喘中，这种平衡状态被打破，可导致细胞外基质在气道壁沉积增多，引起气道重塑。非吸烟哮喘组以气道炎症为主，而吸烟哮喘组以气道壁纤维化程度占优势，引发气道重塑，加重哮喘症状，导致治疗困难。王锐英等口阳研究结果显示吸烟可使致敏大鼠气道壁增厚，肺组织MMP一9和TIMP一1过度表达，比例失调。表明吸烟可通过影响MMP-9/TIMP-1的表达加重哮喘的气道重塑。
目前有学者认为，吸烟的哮喘患者可能是介于非吸烟哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者之间的一种特殊群体，因为吸烟的哮喘患者兼具哮喘和COPD两种疾病的临床特征。吸烟的哮喘患者可同时具有哮喘症状和早期COPD的某些特点，如气道中性粒细胞炎症、肺过度充气、肺弥散功能降低、基础气道阻力增高和更多的肺气肿样影像学表现，吸烟的哮喘患者可能同时存在轻度的COPD，或者可以认为吸烟改变了哮喘的临床表型。
三 吸烟哮喘患者治疗的挑战
吸烟不但可使哮喘患者表型发生变化，也同样影响哮喘患者的治疗。吸烟的哮喘患者气道中性粒细胞增多决定了其对激素治疗的敏感性降低。对慢性哮喘患者的研究发现，吸烟的哮喘患者吸人大剂量激素并未出现肺功能、气道高反应性等有所好转，但戒烟后可以部分恢复哮喘患者对激素治疗的敏感性，其原因推测为吸烟对哮喘患者气道炎症的影响可能具有可逆性。吸烟者因TNF-α水平上升可引起糖皮质激素受体β数目增多，以及其他炎性细胞因子如IL-4等产物的增加都意味着糖皮质激素治疗不敏感。吸烟降低哮喘患者激素治疗敏感性的机制尚不十分明确。Lazarus等和Kane等研究结果表明，吸烟哮喘患者应用白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特，可明显改善清晨PEF值，提示吸烟哮喘患者应用白三烯调节剂治疗有明显的优势。
此外，有研究表明低剂量茶碱可以逆转吸烟对组蛋白去乙酰化酶HDAC的抑制作用，从而增加对激素的敏感性。但也有研究显示吸烟可诱导细胞色素P450家族中酶的表达，使茶碱清除增加58％～100％，致茶碱半衰期较不吸烟者降低50％，被动吸烟的哮喘儿童体内茶碱清除率增加51％。
吸烟作为环境中普遍存在的一种刺激源，与哮喘的关系日益受到重视。与不吸烟哮喘患者相比，吸烟哮喘患者的发病率和病死率均升高，其临床症状更加严重，对糖皮质激素的敏感性进一步降低，需要更多的药物治疗，降低哮喘控制水平。吸烟对哮喘的表型和治疗反应的影响机制有待进一步深入研究。
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