病例：患者，男，80岁，由于间断性发热，在门诊予克林霉素0.6g qd静滴，左氧氟沙星0.4g qd静滴，4天未见明显好转，由“急性支气管炎”入院。查体：T 36.9℃，咽部充血，双肺呼吸音粗，血常规提示感染，予哌拉西林钠/舒巴坦钠5.0g（4:1）溶于100ml生理盐水中静滴，每日一次。2日后仍发热，无咳嗽、咳痰、腹痛等症状，T 38.5℃，支原体、衣原体阴性，分析发热原因可能是不典型细菌感染存在，加用阿奇霉素0.5g静滴，甲硝唑口服。2日后仍发热，胸片示支气管炎，但无咳嗽咳痰。加大哌拉西林用量：哌拉西林3.0g，哌拉西林钠/舒巴坦钠2.5g溶于100ml生理盐水中静脉滴注，每日一次。2天后T 38.0℃，分析阿奇霉素、哌拉西林钠/舒巴坦钠疗效不佳，停用，改用头孢哌酮钠/舒巴坦钠5.0g静滴，每日两次；左氧氟沙星0.4g静滴，每日一次，抗感染，未再出现发热。
用药分析：该患者为老年男性，支气管炎，抗感染治疗先后用了多种抗生素。
（1）用药次数错误：克林霉素、哌拉西林钠/舒巴坦钠、哌拉西林都是时间依赖性抗感染药物，清除半衰期短，这类药物的浓度在最低抑菌浓度的4-5倍时，药物浓度维持在病原菌MIC以上的时间是清除病原菌的关键，克林霉素、哌拉西林钠/舒巴坦钠、哌拉西林每日2-3次给药较合适，而本例患者均为每日一次给药，难以达到抗菌效果，且容易导致耐药菌的产生。
（2）联合用药、剂量不当：哌拉西林3.0g联用哌拉西林钠/舒巴坦钠2.5g，哌拉西林处方量增加至5g，超出说明书中哌拉西林最大用量，哌拉西林主要经肾脏代谢，患者为老年男性，肾功能有所减退，超大剂量用药会增加肾脏负担，肾脏引起肾损害。
（3）溶媒错误：哌拉西林注射剂的配制应将1g注射剂溶解，再稀释至50-100ml。本例患者的用量为5.5g（含哌拉西林5g），至少应溶于250ml液体中，而实际滴注时仅为100ml，哌拉西林浓度较高，易引起不良反应。
青霉素类药物是世界上第一个应用临床的抗感染类药物，具有杀菌活性强、毒性低、对敏感细菌感染疗效显著、安全经济等优点。随着青霉素类药物应用的广泛及反复长期用药和剂量越用越大，用药出现的问题也越来越多。
一、青霉素类药物主要引起的不良反应
1. 过敏反应
青霉素是临床上非常容易引起过敏反应的药物之一，约占0.7%-10%[1]，其导致的过敏反应类型比较多，如：荨麻疹、血管神经性水肿、脑水肿、喉头水肿、淋巴结肿大、短暂性蛋白尿、药物热，最为严重的是过敏性休克，与年龄无关。
2. 胃肠道反应
发生于用哌拉西林、阿莫西林的药物。表现为呕吐症状，停药后自愈。口服青霉素制剂可发生腹泻，常是由于直接的毒性作用，严重的引起伪膜性结肠炎及急性出血性腹泻。
3. 肝功能异常
主要发生于用阿莫西林、青霉素钾。轻者为丙氨酸氨基转移酶等异常，重者可发生胆汁淤积性肝炎。因此肝功能异常者慎用，并注意定期检查肝功。
4. 中枢神经系统反应
临床表现为头晕，多发生于用阿莫西林-克拉维酸、舒他西林、哌拉西林-三唑巴坦、青霉素钠、青霉素钾、哌拉西林，症状较轻，停药、对症治疗或改用其他药物后症状消失。当青霉素类药物联合应用时，中毒症状更容易出现。
5. 血液系统异常
可引起溶血性贫血、中性粒细胞减少症或白细胞减少症等。大剂量用药可干扰凝血机制，导致出血倾向。如阿洛西林、哌拉西林可引起血小板功能异常，羧苄西林、替卡西林、氨苄西林等均可引起血小板凝聚功能异常。
6. 二重感染
长期或大剂量使用青霉素类抗菌药后，可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或念珠菌二重感染，尤其是在同时使用激素或抗代谢药物时更容易发生。
二、临床应用小贴士
1. 青霉素类药物之间存在交叉过敏反应。应现用现配，防止其水解及致敏物质过多产生。非特别必要，不得随意加大药物剂量，因使用大剂量青霉素可干扰凝血机制而造成出血，严重者会使中枢神经中毒而引起“青霉素脑病”。
2. 高度重视变态反应，变态反应为青霉素类最常见最严重的反应，出现几率约为5%-10%。其中以过敏性休克最为严重，多在注射后数分钟内发生，其他给药途径包括局部用药和口服均可能引起过敏性休克。因此，应用青霉素类药物前，必须进行变态反应试验，只有阴性者才能用药。作为预防性措施，应询问患者过敏史，在应用初期应密切观察患者症状，并备好抢救药品，严格掌握适应证。
3. 青霉素类药物属于时间依赖性杀菌药，感染部位药物浓度达到其注意最低抑菌浓度(MIC)维持时间的50%-60%时，其杀菌率最高。因此，应针对致病菌不同，给药方式和间隔时间要有所区别，应采取多次或持续滴注给药。同时，有研究表明[2]，药物浓度在MIC的4倍以上时，再增加剂量也不会显著增加疗效，反而会引起不良反应和耐药性。
4. 青霉素类在pH为6-7近中性溶液中较为稳定，在pH为3. 2-5.5的5%-10%葡萄糖注射液作溶媒或稀释液，易加快其分解；含糖浓度愈高降解越快，且其降解物还易诱发变态反应。而用pH为5-7生理盐水、复方氯化钠液作为青霉素溶媒，稳定性好。另外，在青霉素溶液室温下24 h效价损失约9%。因此，给药时稀释液量不宜过大，最好是使用50-100ml的的输液，在0.5- 1h 内快速滴完 （滴速 30-50 滴/min）。即可以短时间内提高其血药浓度，又可以减少其分解以及产生过敏性物质。青霉素类药物半衰期为0.5-1.5h，每日用 2-4 次为宜。如一次全日量滴注，则可触发其神经毒性作用。
三、注意药物配伍[3]
参考文献
1.舒杰,浅谈青霉素类药物的不良反应[J].亚太传统医药.2011,7（10）：203-204.
2.蔡芸,王睿. 青霉素类药物临床应用[J].人民军医.2009,52（7）：475-476.
3.彭书泉. 青霉素类药物应用时的注意事项及配伍禁忌[J].中国社区医师.2011,13（32）：20-21.
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