类风湿关节炎是一种慢性、全身性自身免疫性炎症性疾病，主要影响关节和关节周围软组织。在大多数患者中，类风湿关节炎的临床表现是隐匿性、渐进性的关节疼痛和肿胀，可能从一个或几个关节开始，但通常发展成对称性多关节炎。晨僵持续30分钟或更长时间、疲劳和虚弱是常见特征。 全身炎症严重的患者，如C反应蛋白、血沉明显升高的患者，可能会出现厌食、体重减轻、低热等症状。
近期《柳叶刀》上发表了一篇研讨会总结，系统地回顾了类风湿关节炎的诊治进展，并且就全球两个最有影响力的风湿病学会（即ACR和EULAR）针对类风湿关节炎的最新建议进行讨论，并针对近些年的热点争议话题进行讨论，为相关领域人员提供最近证据和讨论结果。
截图来源：《柳叶刀》
从发病机理看治疗靶点
类风湿关节炎的发病机制很复杂，尚未完全了解。但总体上看，遗传倾向和环境因素起着关键作用。类风湿关节炎患者的一级亲属患该病的风险是普通人群的2~5倍。
在具有遗传倾向的个体中，环境风险因素，如吸烟（即类风湿关节炎最强的环境风险因素）、灰尘暴露、病毒、肥胖以及肺、肠道和口腔微生物群的变化，与所谓的耐受性破坏（即自身抗体的产生和促炎性细胞因子的产生）有关，可能会导致疾病的发生和发展。
自身抗体的产生以及血液和滑膜结构中自身反应性T细胞的存在是类风湿关节炎的显著特征。抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）以及较低的类风湿因子血清水平与类风湿关节炎的关联性最强。其他自身抗体也与类风湿关节炎有关，包括肽基精氨酸脱亚胺酶4抗体、氨甲酰化蛋白抗体和2型胶原蛋白抗体。
从组织学的角度来看，类风湿性血管翳代表类风湿关节炎的标志性症状。该血管翳具有滑膜组织增生、新生血管形成以及活化的 CD4+和CD8+T细胞、B细胞、产生免疫球蛋白的浆细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和树突状细胞的异质炎症细胞浸润。
如果不及时治疗， 这种高度侵袭性的血管翳侵入邻近的结构，导致骨骼、软骨、肌腱和韧带进行性和不可逆转的损伤。活化的破骨细胞和软骨细胞在关节结构损伤的发展中发挥直接作用。已确定参与该炎症网络的细胞之间相互作用的几种介质，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素因子-6（IL-6）、IL-1 和转化生长因子β（TGF-β）。
各种研究结果证明，在疾病发作后几周或几个月内立即开始使用缓解疾病的抗风湿药物 （DMARD）治疗对于改善类风湿关节炎的预后和长期结果至关重要。与延迟治疗相比，在病程早期开始 DMARD 治疗可减少结构损伤和进展，并改善身体功能。
由于类风湿关节炎的发病机制与过度免疫的炎症反应相关，因此DMARDs的主要治疗靶点为抗炎。根据具体抗炎靶点的不同，目前DMARDs主要分为三类：
（1）传统合成DMARDs，为小分子合成药物（即小化学药物），抗炎机制尚不明确。主要包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等被视为类风湿关节炎的锚定药物（即一线治疗，常与其他药物同时使用）。
（2）生物 DMARDs，主要是单克隆抗体，专门针对单个炎症分子，如TNF-α、IL-6、IL-1。
（3）靶向合成 DMARDs，靶向细胞内的特定酶，如JAK。
权威的类风湿关节炎治疗建议
目前全球两个极具影响力的风湿病组织发布的类风湿关节炎治疗建议和指南分别是2021年的美国风湿病学会（ACR）指南和2022年的欧洲风湿病协会联盟（EULAR）指南。ACR和 EULAR 都强调了机会之窗的重要性，即一旦诊断出类风湿关节炎就应立即开始DMARD，以及目标治疗策略，其中包括严格的疾病活动控制和定期的治疗——对患者进行随访（根据EULAR每 1~3 个月一次），如果未达到缓解，则立即升级治疗。对于一些疾病不可能缓解的患者，低疾病活动度将是替代缓解的可接受目标。
一线治疗仍是传统的合成DMARDs，常用的是甲氨蝶呤。这是因为目前还没有足够的证据支持生物DMARDs对所有患者具有更高的疗效；并且与甲氨蝶呤相比，生物DMARDs的治疗成本更高。
但是，EULAR和ACR在甲氨蝶呤的具体建议中仍有一些差异。EULAR建议在所有新诊断的类风湿关节炎患者中使用甲氨蝶呤（除非有禁忌症），但ACR考虑根据疾病活动度使用不同的常规合成DMARD的可能性。
对于对传统合成DMARD反应不足的患者：
EULAR 建议在没有不良预后因素（例如自身抗体、高疾病活动度、骨侵蚀以及使用两种无效的常规合成DMARD）的患者中使用其他常规合成DMARD。但是，对于预后不良的患者，应添加生物DMARD（或在选定人群中添加靶向合成DMARD）。
ACR建议在三联疗法（即甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹）的基础上添加生物或靶向合成DMARDs。此外，不同国家和地区的当地法规可能各有不同，例如，一些国家（例如英国）要求在开始生物 DMARD之前尝试使用两种不同的传统合成DMARD进行强制治疗。
争议中心：糖皮质激素的应用
传统上，糖皮质激素被认为是治疗类风湿关节炎的基础药物。鉴于糖皮质激素有不同的剂量和剂型（即口服、肠胃外或关节内注射）以及快速起效的抗炎活性，糖皮质激素通常用作DMARDs治疗开始时的桥接疗法，用于治疗耀斑，以及一些患者将其作为长期维持治疗。
多项研究表明，糖皮质激素能够改善类风湿关节炎患者的疾病活动性和功能状态，并有可能延缓放射学关节损伤。然而，糖皮质激素具有副作用，尤其是长期接触高剂量的情况下。在一项多中心随机临床试验（GLORIA研究）中，研究人员将451名患有类风湿关节炎且年龄超过65岁的患者，随机分配到泼尼松龙5 mg组或安慰剂，两组患者均接受2年的治疗随访。研究结果显示，接受泼尼松龙治疗的类风湿关节炎患者比接受安慰剂的患者有更好的疾病活动结果，并且影像学进展更少。但是，与安慰剂相比，泼尼松龙组的不良反应发生率更高（副作用主要是非严重感染）。然而由于糖皮质激素的累积剂量与死亡率增加相关，因此或许需要长期观察来了解糖皮质激素在这一易感人群（即年龄超过 65 岁且患有活动性类风湿关节炎）中的安全性。
ACR和EULAR关于在类风湿关节炎治疗中使用糖皮质激素的立场略有不同：
EULAR强烈建议在开始或改变DMARDs时使用短期糖皮质激素作为桥接治疗，并根据情况逐渐减量和停药（应在临床上可行的情况下尽快进行（最好在 3个月内））。根据EULAR的建议，肌肉注射类固醇最小剂量即可有效，且类固醇停药后几乎没有反弹。
ACR认为不应系统地使用糖皮质激素。虽然ACR也承认在DMARD作用开始之前或在病情发作时经常需要使用糖皮质激素来缓解患者的症状。
新星药物：JAK抑制剂的应用
在类风湿关节炎的可用治疗方案中，JAK 抑制剂代表了最新一类药物。JAK 抑制剂是小型靶向分子，通过抑制蛋白激酶家族（例如 JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2）发挥作用，从而阻断与类风湿关节炎发病机制有关的多种细胞因子的产生 ，与生物DMARD相比具有不同的作用机制。且与生物 DMARD 不同，JAK 抑制剂是口服给药。
目前已发布的临床试验结果显示，与大多数生物DMARD相比，JAK抑制剂比甲氨蝶呤单一疗法具有更高的经证实疗效；并且当两者与甲氨蝶呤联合使用时，JAK 抑制剂显示出优于生物DMARDs的优越性。2022 年EULAR指南和2021年ACR指南均建议，对于采用传统合成DMARDs治疗但仍未达到治疗目标的患者，JAK抑制剂可作为一线先进疗法。
在2022年EULAR指南中，仍将 JAK 抑制剂作为传统合成DMARD后的一线治疗，但建议限制其适用于65岁以下且无心血管事件和恶性肿瘤危险因素的特定患者群体。
总结
在《柳叶刀》的这篇研讨会综述中提到，由于新开发的疗法和不断发展的科学证据，在过去的二十年里，类风湿关节炎患者的治疗和结果有了显著改善。但仍存在治疗难题，可以尝试新的未来治疗方向，包括难治性类风湿关节炎的治疗、精准医疗方法和类风湿关节炎的预测和预防。
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