最近，《自然》杂志上的研究发现了一种新颖的灭癌方法，它本质上利用了癌细胞自身会产生毒性代谢产物的弱点，让癌细胞不断累积毒性代谢物，最终被自己“毒死”。这种从癌细胞内部击破的方法，可以精准、高效地清除肿瘤，放过无关的健康细胞。
新研究的灵感来自于癌细胞的特殊代谢模式。我们可能比较熟悉的方面包括，高水平的葡萄糖消耗，或者氨基酸摄取失调，比如许多癌细胞特别依赖谷氨酰胺存活和增殖。直接从外部阻断这些代谢物的供给，可以一定程度抑制癌细胞生长。
除此之外，还有研究会关注癌细胞的内部，比如酶代谢通路。如同正常细胞，癌细胞也会利用酶来合成自己所需的代谢物，抑制某一个关键酶，可能就可以减少细胞构建所需的模块分子。
▲简单阻断常规酶代谢通路，可能会让癌细胞通过替代通路获得目标分子；让中间毒性产物累积（图片来源：参考资料[2]）
但对常规酶代谢来说，阻断某一条通路的酶，癌细胞可能还会有另一条替代路线来生产所需产物。科学家也需要另辟蹊径，有研究就提出了一种“废水池”模型，即类似一边生产废水，一边处理从排水管排出去的场景，癌细胞也会在某些酶代谢步骤产生毒性中间产物，然后需要另一种酶来将其处理成无毒性分子，而阻断第二种酶就会让废物不断累积。
而借助数据库筛选，新研究找到了一个特殊的酶代谢通路，其中位于上游的UGDH基因与下游的UXS1酶的表达量密切相关，而UXS1酶主要的作用就是分解UGDH产生的中间产物UDPGA。
具体来看，UXS1是一类高尔基体酶，它能够将糖核苷酸UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）转变成UDP-木糖。UXS1不仅能够降低UDPGA的水平，还能形成负反馈，减少上游UGDH的表达。
▲新研究发现UXS1酶在失活后，会导致癌细胞内部毒性产物累积（图片来源：参考资料[1]）
当然，阻断UXS1会产生两种结果，一种是累积了中间产物UDPGA，另一种则是减少了最终产物UDP-木糖，究竟哪一种才是对癌细胞致命的呢？
为了进行区分，作者尝试直接抑制了上游基因UGDH的表达，这样同样导致了该通路下游的UDP-木糖丢失，但是癌细胞的生存情况并没有发生变化。这说明UDP-木糖的丢失并不是关键所在。
而UDPGA的累积造成的结果就不一样了，在对UXS1酶敲除后，癌细胞开始逐渐死亡，而分析显示，癌细胞的高尔基体受到了重创，许多高尔基体相关的基因被进行了修饰，同时一些与DNA损伤修复、细胞周期的基因表达紊乱。这些变化最终导致了癌细胞的死亡，这意味着UDPGA的积累是有严重毒性的。
研究指出，相对于健康细胞，许多癌细胞会高度表达UGDH，这意味着只有癌细胞需要UXS1的解毒作用。因此通过抑制UXS1的活性，抓住癌细胞的这一弱点，就有望实现精准抗癌。
参考资料：
[1] Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06676-3
[2] Endogenous toxic metabolites and implications in cancer therapy. Oncogene (2020). DOI:10.1038/s41388-020-01395-9
Links
